Farmakológia és Farmakoterápia



Yüklə 34.05 Kb.
tarix27.04.2016
ölçüsü34.05 Kb.

Farmakológia és Farmakoterápia

_________________________________________________________________________________

A/8.
Szívglikozidok és más pozitív inotróp hatású szerek



  • Szívglikozidok




    • Különböző növényekben és egyes békafélék bőrében előforduló, egymáshoz hasonló szerkezetű glikozidok. Közülük hosszú ideig csak a digitálisz- és strophantinszármazékok voltak használatosak. Hatásukat relatíve hosszú idő alatt fejtik ki, így elsősorban a krónikus szívelégtelenség kezelésében használjuk.




    • A csoport legjelentősebb tagjai:

      • digoxin;

      • digitoxin;

      • dezlanozid;

      • acetil-digitoxin;

      • ouabain.



  • Hatásmechanizmus




  1. Pozitív inotropia. A hatásért a Na+-K+-ATP-áz gátlása a felelős. A pumpa gátlása mellett megemelkedik az intracelluláris Na+-koncentráció, ami miatt gátlódik a sarcolemma Na+:Ca2+-kicserélő mechanizmusa, így emelkedik az intracelluláris Ca2+-koncentráció. A két ion hatására nő a kontraktilitás és a membránpotenciál, így az összehúzódó képesség és az elektromos ingerlékenység.

  2. Paraszimpatikus tónus fokozódása. Ennek hátterében egyrészt a vagus központ izgatása, másrészt a baroreflex érzékenyítése, harmadrészt a szívizomzat acetilkolin iránti érzékenységének fokozása áll. Mindennek eredménye a negatív kronotrópia (sinus régió), az AV-vezetés lassulása (negatív dromotropia), a pitvari refrakter periódus rövidülése. Ez utóbbi hatására a pitvari flattern pitvarfibrillációvá alakul. Mind e hatást atropin előkezelés felfüggeszti.

  3. Szimpatikus tónus csökkenése. Terápiás dózisban ennek oka, hogy a szívelégtelenségben eleve csökkent baroreflex érzékenység fokozódik. Toxikus dózisban azonban a szívglikozidoknak direkt központi idegrendszeri támadásponttal szimpatomimetikus hatásúvá válnak.

  4. Direkt negatív dromotrop hatás. Mivel növelik a szerek az A-V vezetés idejét, így közvetlenül is csökkentik az ingervezető rostok aktivitását. Toxikus dózisban ez teljes AV-blokkhoz vezethet. Az EKG-n bradycardia, sajkaszerű ST-depresszió, PQ-megnyúlás, QT-rövidülés figyelhető meg. Tekintettel arra, hogy a kolinerg receptorok elhelyezkedése a pitvari és junctionális területeken jellemző, a szer supraventricularis tachycardiák kezelésére is alkalmas.

  5. Fokozott heterotop ingerképzés. Ectopiás fókuszok ingerlékenységét fokozzák, mely hatás ES-k, arrythmiák megjelenéséhez vezethet. Jellegzetes a kamrai bigeminia. Az ES-k hátterében a fokozott Ca2+-fluktuáció miatt kialakuló késő utódepolarizáció, illetve az emelkedett nyugalmi membránpotenciál állnak.

  6. Csökkent reninfelszabadulás a vesében. Hátterében egyrészt a Na+-K+-pumpa gátlása, másrészt a csökkent szimpatikus tónus áll.

  7. Egyéb hatások. A Na+-K+-pumpa gátlása révén más szövetekben is emelik az intracelluláris Ca2+-koncentrációt. Ez a vasculáris simaizomzatban vasokonstrikcióhoz vezet. A GI-traktusban émelygést, hányást, hasmenést válthatnak ki, a KIR-ben a vagus-központot, a kemoreceptor-zónát ingerlik, dezorientációt, hallucinációt, színlátási zavarokat, szikralátást okozhatnak.



  • Indikációk




    • Szisztolés (low output) szívelégtelenség NYHA III-IV. stádiumokban. Akut szívelégtelenségben csak más pozitív inotrop szerek után.

    • Magas kamrafrekvenciával járó supraventricularis tachycardiához szövődő decompenzáció (pitvarfibrilláció, pitvari flattern, SVPT).



  • Kontraindikáció




    • AV-blokk, digitálisz-intoxikáció okozta ritmuszavarok;

    • WPW-szindróma (gyorsul a retrograd vezetés);

    • cor pulmonale;

    • diasztolés funkciózavar (súlyos hypertrophia);

    • súlyos máj-, és/vagy veseelégtelenség;

    • akut coronaria syndroma;

    • bradycardia, SSS;

    • más AV-vezetést rontó szerek alkalmazása.



  • Farmakokinetika







Digoxin

Digitoxin

Felszívódás

40-70% orálisan

> 90% orálisan

Fehérjéhez kötődés

25%

98%

Hatás kezdete

3-4 óra

4-6 óra

Kiürülés módja

vesén keresztül

epén keresztül

Felezési idő

40 óra

168 óra

Töltő dózis

p.o.: 1-1,5 mg

i.v.: 0,5-1 mg



2-3 nap szükséges

0,8-1,2 mg
2-3 nap szükséges

Fenntartó dózis

0,125-0,5 mg

0,07-0,1 mg



  • Gyógyszerinterakció




    • Potencírozó szinergizmus van a szívglikozidok és a Ca2+-hatás között: a Ca2+-szint emelkedése jelentősen megnöveli a digitálisz terápiás és toxikus hatását. Emiatt a hyperkalcaemiát okozó gyógyszerekkel (Ca2+-sók, D-vitamin, diuretikumok) illetve állapotokkal (dializálás, tumor) oda kell figyelni.

    • Antagonizmus áll fenn a digitálisz és a K+ között: kompetícióban állnak a tranzsport-ATP-hez való kötődésért. Így hyperkalaemia gátolja a digitálisz hatásokat, míg hypokalaemia fokozza.



  • Intoxicatio




    • Lényegében a potenciális mellékhatások jelennek meg. Három nagy csoportba oszthatók a tünetek: cardiovasculáris tünetek, gastrointestinalis tünetek, központi idegrendszeri tünetek.

    • A mérgezés terápiájában szóba jön:

      • szívglikozid-kötő antitest adása (digibind);

      • hypokalaemia esetén K+-infúzió;

      • kamrai ritmuszavarra IB típusú antiarrythmiás szerek (lidocain, phenytoin).



  • Egyéb pozitív inotróp szerek




    • Azok a pozitív inotróp szerek, melyek nem a szívglikozidok közé tartoznak, a következő három csoportba sorolhatók:

      • szimpatomimetikumok → β1-izgatók;

      • foszfodiészteráz gátlók;

      • Ca2+-érzékenyítők.



  • I. Szimpatomimetikumok




    • A szívelégtelenségben használatos szimpatomimetikumok viszonylag szelektív β1-izgatók, így afterload emelése nélkül képesek kifejteni hatásukat. A szerek intracelluláris hatása a cAMP-szint emelése. Ennek következménye a PKA aktivitásfokozódása, majd ezen keresztül a Ca2+-influx fokozása. Ezeket a szereket csak sürgősségi állapotokban használjuk, mint pl. cardiogen shock. Hátrányuk hogy nemcsak pozitív inotróp, de pozitív kronotróp hatásuk is van és tachycardizálás révén fokozzák a szívizom O2-igényét.




    • 1. Dopamin.

    • Alacsony dózisban (0,5 – 0,5 μg/ttkg/perc) szelektív D1-agonista, így vasodilatációt vált ki a vese erein, és fokozza annak véráramlását → vesedózis.

    • Közepes dózisban (2,5 – 5 μg/ttkg/perc) β1 receptorokat is aktivál, ami miatt pozitív inotropia és chronotropia jelentkezik a szívben.

    • Magas dózisban (>5 μg/ttkg/perc) elveszíti szelektivitását, és úgy hat, mint az adrenalin: minden adrenoceptort aktivál, β-receptorokhoz nagyobb az affinitása, mint az α-receptorokhoz.

    • Indikációi:

      • cardiogen shock (alacsony-közepes dózistartományban)

        • olykor előfordul, hogy 2-3 napos tartós adagolás esetén a szív „hozzászokik”, és kialakulhat a dopaminrezisztens cardiogen shock (receptor down reguláció)

      • terápia rezisztens NYHA IV decomp.



    • Mellékhatások:

      • tachycarida;

      • hányinger, hányás.




    • 2. Dobutamin.

    • Szelektív β1-izgató. Cardiogen shockban kedvezőbb a hatása, mint a dopaminnak, mert kevéssé tachycardizál ugyanolyan pozitív inotrop hatás mellett.

    • Alacsony dózisú dopaminnal együtt adva társítható veseprofilaktikus hatás a pozitív inotrop hatással úgy, hogy kevésbé fenyeget tachycardia.

    • Huzamosabb adagolás alkalmával receptor down reguláció miatt ugyanúgy kialakulhat a dobutaminrezisztencia, mint a dopamin esetében.

    • (Közepes dózistartományban a dopamin is szelektív β1 agonistának tekinthető.)



  • II. Foszfodiészteráz gátlók




    • Ezek a vegyületek szintén cAMP-szint emelésen keresztül vezetnek a megemelkedett intracelluláris Ca2+-koncentrációhoz, így pozitív inotróp szerek. Ebben az esetben azonban nem a cAMP keletkezésének serkentéséről, hanem az elbomlás gátlásáról van szó. Hatásukra a szívizom összehúzódása fokozódik, míg a vascularis simaizomban a cAMP a MKLK inaktiválódását segíti, így vasodilatációhoz vezetnek. Ezek a szerek szintén akut szívelégtelenségben használatosak, krónikus állapotok kezelésekor a terápiás hatásuk kevésnek bizonyult.




    • 1. Theophyllin, Aminophyllin.

    • Metilxantin vegyületek. A cAMP-specifikus foszfodiészteráz (III-as típus) inhibitorai.

    • Akut szívelégtelenségben (tüdőödémában is) régebben használták kedvező vasodilatator és pozitiv inotróp hatásuk miatt. Ma már azonban a szívizom O2-igényének fokozása és veszélyes tachyarrythmiák kialakulása miatt csak obstruktív légzőszervi betegségekben használatosak.




    • 2. Amrinon, Milrinon.

    • Bipiriden-származékok, pozitív inotróp és vasodilatator (preload és afterload csökkentés) hatásúak. Kedvező akut hatású szerek, különösen dobutamin/dopamin-rezisztens cardiogen shockban, illetve transzplantáció előtti kezelés esetén.

    • Tartós kezelés esetén a mortalitást növelik. Jelentős a pro-arrhythmiás hatásuk. Az amrinon mellett thrombocytopenia, májtoxicitás jelentkezhet.

    • A milrinon pozitív inotróp hatása hússzor erősebb, mint az amrinoné. Más szerekre rezisztens szívelégtelenségben használjuk. Krónikus állapotokban növeli a mortalitást.



  • III. Calcium-érzékenyítők




    • Közös jellemzőjük, hogy a nélkül fokozzák a kontraktilitást, hogy ténylegesen emelnék a szívizomrostok intracelluláris Ca2+-koncentrációját. A szerek egyelőre nincsenek forgalomban.

    • Kutatási eredmények alapján előnyük, hogy nincs pro-arrhythmiás hatásuk, nem fokozzák a szívizom O2- és energiaigényét. Hátrányuk, hogy csökkentik a relaxáció sebességét.

    • Ilyen vegyületek: pimobendan, levosimendan.

Kataloq: media -> aok -> targyak

Yüklə 34.05 Kb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azrefs.org 2020
rəhbərliyinə müraciət

gir | qeydiyyatdan keç
    Ana səhifə


yükləyin