Marie Heidenvall




Yüklə 57.55 Kb.
tarix27.04.2016
ölçüsü57.55 Kb.



Amiodarone




Ammi visnaga Lam. (Alchemy-works, 2009).

Marie Heidenvall

Marie Heidenvall

Biologiskt aktiva naturprodukter i läkemedelsutveckling

7,5 hp5p, VT09

Handledare: Catarina Ekenäs

Avdelningen för farmakognosi

Institutionen för läkemedelskemi

Uppsala Universitet

Innehållsförteckning


Amiodarone 1


Historisk bakgrund


Amiodarone kommer från växten Ammi visnaga Lam. (se Figur 1 och 2). Växten användes redan under antiken i Egypten då frukten kokades ihop till en dekokt och användes som antidiuretikadiuretika vid renal kolik (Darwish Sayed, 1980). Frukterna hos Ammi visnaga innehåller främst två ämnen: khellin och visnagin (Samuelsson, 2004). Khellin började användas terapeutiskt 1945 och har visat effekt mot ett flertal olika indikationer som till exempel angina pectoris, diabetes och astma (Darwish Sayed, 1980; Samuelsson, 2004). Numera används den dock sparsamt på grund av besvärliga biverkningar (Samuelsson, 2004).



Figur 1 Ammi visnaga med tillstånd avav fotograf Antonie van den Bos (van den Bos, 2009).

Figur 2 Ammi visnaga med tillstånd av fotograf Antonie van den Bos (van den Bos, 2009). (van den Bos, 2009).

Genom att studera khellin och vidareutveckla denna upptäcktes 1962 i Belgien amiodarone (se Figur 4) (Petr et al., 2003; Bigler et al., 2007). De första länderna som använde amiodarone var de skandinaviska länderna, Frankrike och sydamerikanska länder där det användes mot arytmier (Petr et al., 2003).


Syfte


Syftet med arbetet är att studera hur amiodarone framställs, verkningsmekanism och indikationer.

Metodbeskrivning för extraktion och isolering av amiodarone och dess metaboliter


Günaydin och Erim har Erim (2002) har utvecklat en metod för att identifiera och bestämma substanserna i Ammi visnaga med kapillärelektrofores. Den aktiva substansen khellin (se Figur 3) som finns hos Ammi visnaga utvinns genom att frukterna torkas och görs till ett fint pulver. Ur pulvret extraheras sedan substansen med metanol. En standardlösning med acetonitril bereds och denna kan sedan direktinjiceras efter att den filtrerats.



Figur 3. Khellin. Används med tillstånd av Macmillan Publishers Ltd: Journal of Investigative Dermatology Morliere et al., 1988, copyright 1988.

För analys används kapillärelektrofores. Då khellin (och även den andra aktiva substansen visnagin) är ickejoniska används micell elektrokinetisk kromatografi, MEKC. Natrium dodecylsulfat, SDS, tillsatts som surfaktant i den mobila fasen och beroende på hur de olika innehållsämnena i det upplösta pulvret interagerar med micellerna som SDS bildar kommer de att få olika retentionstider. Som organiska modifierare kan metanol och acetonitril användas (Günaydn och Erim, 2002).

Fördelarna med elektrofores framför andra metoder som till exempel HPLC eller spektrofotometri är framförallt kortare analystid och mindre reagensåtgång (Günaydn och Erim, 2002). Günaydin och Erim visade i sin studie att CE är en utmärkt metod för att identifiera och bestämma de ingående substanserna i frukterna i Ammi visnaga och att den är att föredra framför exempelvis HPLC.

I en annan studie, publicerad 2004, gjorde Günaydn och Beyazit en kvantitativ analys av khellin med UV-spektrometri och gaskromatografi. Substanserna extraherades från de torkade frukterna med metanol och Soxhlet i 30 timmar. Sedan återupplöstes substansen i etanol-vatten och extraherades därefter först med hexan och sedan kloroform. Kloroformextraktet eluerades sedan med kromatografisk metod på kolonn med kieselgel,silicagel, först med hexan sedan med kloroform/aceton.

Zgórka et al. visar på en metod för att effektivt kvantifiera substanserna khellin, visnagin och visnadin, alla utvunna ur Ammi visnaga, med fastfasextraktion (SPE) kombinerat med HPLC. Metoden beskrivs som snabb, effektiv och reproducerbar och ger i jämförelse med HPLC en bättre metod för kvantifiering av de tre substanserna. I deras försök separerades de ingående substanserna med hjälp av isokratisk eluering. Som mobila faser användes acetonitril och vatten med två olika sammansättningar (45:55; 60:40). Substanserna extraherades ur ett torrt pulver från frukterna av Ammi visnaga med metanol och filtrerades sedan innan de injicerades till kolonnen som redan aktiverats med metanol. Kolonnen tvättades med metanol, acetonitril och tetrahydrofuran. Efter elueringen analyserades proverna med hjälp av HPLC (Zgórka et al., 1998).

Många metoder finns också för att bestämma halter av amiodarone och den aktiva metaboliten desetylamiodarone i plasma hos människa. En av orsakerna till att det är viktigt är på grund av de många och potentiellt farliga biverkningarna vilka gör att så låga doser som möjligt bör användas. Tidiga metoder för att bestämma amiodarone i plasma saknar ofta specificitet men i en studie publicerad 2008 av Pérez-Ruiz et al. beskrivs en metod med HPLC och kemiluminiscens som detektionsmetod för bestämning i plasma. Standardlösningar med amiodarone och desetylamiodarone i metanol bereddes. Den mobila fasen bestod av metanol och ammoniumsulfat pH 6,8 (92:8).

Varken amiodarone eller dess metabolit uppvisade någon kemiluminiscens (CL) signal i närvaro av Rb(pby)33+ vilket normalt ses när molekylen innehåller kvävegrupper som i närvaro av Rb(pby)33+ bildar radikaler. Efter behandling med UV-strålning hade dock strukturen förändrats så mycket att reaktion kunde ske och CL-signal erhölls. Metoden kan optimeras genom att justera tiden för hur länge substanserna utsätts för UV-strålning samt vilket lösningsmedel som används. Försök där lösningsmedel bestående av metanol eller etanol användes tillsammans med aceton visades ge starkare signaler än de utan aceton. Metoden kan även användas för att bestämma mängden amiodarone i farmaceutiska beredningar (Pérez-Ruiz et al., 2008).

Beskrivning av biologisk aktivitet


Amiodarone blockerar Na, K och Cl-kanaler, den minskar aktiviteten vid sinusnoden och förlänger den refraktära fasen. Amiodarone är klassad som ett klass-III antiarytmika. Amiodarone kan förlänga repolarisationen av hjärtat samtidigt som den ger hämning av tyroideahormonets effekt på hjärtat (Petr et al., 2003). Även om amiodarone som redan nämnts främst klassas som en klass III antiarytmisk drog uppvisar den effekter tillskrivna de andra klasserna. Användning av amiodarone kan även ske i förebyggande syfte efter infarkter vilket har visat minska risken att dö av arytmier och plötslig död hos högriskpatienter (Gonzalez et al., 1998).

Amiodarone minskar den intraventrikulära konduktiviteten genom att blockera natriumkanaler. Genom att blockera kalciumkanaler och betaadrenergareceptorer minskar den hjärtfrekvens och hämmar konduktiviteten vid AV-noden. Den hämmar kaliumkanaler och förlänger på detta vis refraktionsperioden, både den atriella och ventrikulära. Vissa patienter drabbas av hypotension men detta kan åtgärdas genom långsammare infusioner. Icke-kardiella biverkningar som transaminasstegringar och onormala tyroideavärden ökar med längre användning av amiodarone (Kowey et al., 1997).

Både in vivo och in vitro omvandlas amiodarone genom dealkylering till desetylamiodarone (mono-N-desetylamiodarone-MDEA) som är den aktiva metaboliten (Petr et al., 2003; Kozlik, 2003). MDEA hydrolyseras sedan till 3`OH-MDEA. Ytterligare två metaboliter från MDEA har kunnat påvisas i försök, dessa benämns AMI-EtOH och DDEA. Flera enzymer är involverade i metabolismen av MDEA, bland annat CYP3A4, CYP1A1 och CYP2A6. Av dessa verkar CYP3A4 vara mest betydelsefull (Kozlik, 2003). Även den aktiva metaboliten MDEA uppvisar antiarytmiska och elektrofysiologiska egenskaper (Gonzales et al., 1998).

Användning av amiodarone är förenat med risker för många olika typer av biverkningar. Dessa kan uppstå på grund av ackumulering av amiodarone eller metaboliter, förändrad cellfunktion eller fria radikaler. En av de allvarligaste biverkningarna som amiodarone uppvisar är lungtoxicitet som drabbar cirka 6 % av patienterna. Denna biverkan beror på fosfolipider i alveolerna som leder till fibrosutveckling. Ungefär 5-10 % av de som drabbas av denna biverkan dör (Bigler et al., 2007). Totalt drabbas ungefär 6-15 % av någon seriös och potentiellt livshotande biverkning (Jafri et al., 1998).

Amiodarone är ett benzofuranderivat och innehåller två jodatomer som gör att substansen har tydliga likheter med de i kroppen naturligt förekommande hormonerna T3 och T4. Jodinnehållet motsvarar 37,5 % av den totala massan hos amiodarone vilket motsvarar 75 mg jod i en 200 mg tablett. Då amiodarone ansamlas i vävnader i kroppen och har en mycket lång halveringstid kommer jod att utsöndras under en lång period efter intag och kan nå toxiska nivåer. Amiodarone har två olika huvudfunktioner på sköldkörteln, dels den medierad via det höga jodinnehållet men även en mer direkt effekt av molekylen. Den första effekten efter administrering av amiodarone som kan ses på sköldkörteln är en ökning av tyroidea-stimulerande hormon (TSH). Detta beror troligen på flera faktorer, bland annat genom att minska den intracellulära transporten av T3. Andra effekter som kunde ses i det akuta skedet efter administrering av läkemedlet var förhöjda T4 och sänkta T3-nivåer (Basaria och Cooper, 2005).

Vid kronisk behandling med amiodarone kommer TSH-nivåerna att normaliseras, däremot kommer nivåerna av T4 och T3 fortfarande att vara förhöjda respektive för låga. Att TSH normaliseras beror kan bero på att produktionen av T4 ökar och att T3-nivåerna ökar något. Det höga jodinnehållet i amiodarone kan leda både till hypotyreos och hypertyreos. Hypotyreos kan uppstå hos alla patienter som behandlas med amiodarone men det har visats att kvinnor löper högre risk att drabbas än män. Andra riskfaktorer för att utveckla hypotyreos vid behandling med amiodarone är Hashiotos sjukdom och närvaro av speciella antikroppar. Hypotyreos uppkommer normalt efter 6-12 månaders behandling.

Hypertyreos kan också uppkomma men då finns oftare redan anlag för detta innan behandling med amiodarone påbörjats. En annan skillnad jämfört med den inducerade hypotyreosen är att majoriteten av patienterna som drabbas är män. Det är dock möjligt att det förekommer viss bias här då det är vanligare med arytmier hos män och således även amiodaronebehandling. På grund av att biverkningar som inkluderar hormoner från sköldkörteln är relativt vanliga vid behandling med amiodarone rekommenderas att en undersökning av sköldkörteln görs innan behandlingsstart (Basaria och Cooper, 2005).

Läkemedelsutveckling

Amiodarone (se Figur 4) är en vidareutveckling av den aktiva substansen khellin som hittas i frukterna hos Ammi visnaga. Den upptäcktes 1962 i Belgien och användes då mot angina pectoris. Redan 1969 upptäcktes ytterligare en indikation där amiodarone är ännu effektivare nämligen mot arytmier (Kodama et al., 1997).





Figur 4. Syntes av amiodarone. Med tillstånd av United States Patent 1994.

Vidareutvecklingar av amiodarone har gjorts för att försöka hitta en substans som uppvisar samma effekt mot arytmier men med färre biverkningar. I en studie av Bigler et al. modifierades(2007) modifierades etoxydietylaminsidokedjan hos amiodarone och effekten på alveolära makrofager, som är en del av lungtoxiciteten hos ursprungssubstansen, mättes. Studien kom fram till att modifieringarna som gjorts inte påverkade fysikal-kemiska egenskaper som lipofilicitet men att vissa av derivaten däremot uppvisade ändrad celltoxicitet. Ett exempel är ett piperidylderivat som framställdes som uppvisade en lägre toxicitetsgrad än amiodarone (Bigler et al., 2007)

Amiodarone är lipofil och för intravenös administrering bereds den tillsammans med polysorbat 80 som i sig bland annat har visats minska hjärtats slagfrekvensen. Efter injektion kommer en stor andel av amiodarone att vara proteinbundet, främst till albumin. Substansen metaboliseras av CYP3A4 till den aktiva metaboliten desetylamiodarone. Andra kända metabolismvägar är glukuronidering. Värt att notera är att en betydligt mindre mängd metaboliter bildas vid injektioner jämfört med oral administrering. Amiodarone och MDEA elimineras huvudsakligen med gallan (Kowey et al., 1997; Gonzalez et al., 1998).

Amiodarone distribueras snabbt till fettvävnaden och koncentrationen i serum sjunker därför kraftigt (till cirka 10 %) redan efter 30-45 minuter efter det att infusionen avslutats (Gonzalez et al., 1998). Amiodarone ansamlas och lagras i adipos vävnad (Furlanello et al., 1983). Koncentrationen amiodarone i vävnaderna i hjärtat har uppmätts till cirka 50 gånger högre än i plasma och mer än 500 gånger högre i adipos vävnad (Petr et al. 2003).

Amiodarone bör förvaras svalt och mörkt. Amiodarone kommer att fällas ut i närvaro av natriumbikarbonat (Gonzales et al., 1998).

Klinisk effekt och användning

Amiodarone började användas mot angina pectoris 1967. De första studierna som visade på att substansen även kan användas för att behandla arytmier kom 1970. I slutet av 70-talet eller början av 80-talet började amiodarone att användas mer och mer i samband med att en beredning för intravenöst bruk lanserades och dess effekt konstaterades (Furlanello et al., 1983).

Amiodarone används som ett alternativ till kombinationen digitalis och kinidin för att förebygga återfall av förmaksfladder. Amiodarone används också mot återkommande ventrikulära takykardier och ektopiska ventrikulära arytmier efter infarkt (Furlanello et al., 1983). I en metaanalys gjord av Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators publicerad i The Lancet 1997 kom man fram till att behandling med amiodarone minskar den totala dödligheten med 13 % efter en myokardiell infarkt eller hjärtsvikt. Dödligheten som berodde på arytmier eller plötslig död minskade med 27 %.

Kronisk behandling med amiodarone ger måttlig bradykardi och signifikant förlängning av QT-intervallet. Dessa förändringar beror inte på tyroideafunktionen. Det har dock visats att substansen leder till ökning av T4 och minskning av T3 vilket kan bero på det relativt höga jodinnehållet i substansen (Kowey et al., 1997)

Biverkningar som kommer efter kronisk behandling med amiodarone beror troligtvis på att amiodarone ansamlas och lagras i vävnader. Förutom kardiella biverkningar och påverkan på sköldkörtelhormoner har även oftalmiatriska, neurologiska och dermatologiska biverkningar observerats (Furlanello et al., 1983; Basaria och Cooper, 2005).

Användning under graviditet och amning avrådes. Hos människa har det detekterats att både amiodarone och dess aktiva metabolit kan passera placenta och nå nivåer hos fostret som motsvarar 50 % av de uppmätta hos mamman. Fostret kan då drabbas av hypertyreos, hypotyreos och medfödd struma. Amiodarone har dock ingen uppvisad effekt på ägglossning eller förlossning i studier av råttor. Amiodarone och desetylamiodarone passerar över till bröstmjölk och i råttor har detta setts minska både kroppsvikten och överlevnadsgraden hos avkomman (Kowey et al., 1997).

Flera större studier har gjorts för att undersöka en eventuell mortalitetssänkande effekt av amiodaronebehandling samt studera biverkningar som kommer med användning. En av dessa studier är The Basal Antiarrytmic Study of Infarct Survival, BASEL. Där jämfördes lågdosbehandling av amiodarone, traditionell behandling hos patienter som hade haft en myokardiell infarkt och hade återkommande kammarektopi och en kontrollgrupp. Som traditionell behandling användes bland annat kinidin och mexiletin och de patienter som inte uppnådde ventrikulär ektopisuppression fick amiodarone. En statistisk signifikant skillnad i mortalitetstal mellan amiodaronegruppen och kontrollgruppen som behandlades med placebo kunde uppmätas (p=0,046). I kontrollgruppen var den totala dödligheten 13 %, i patientgruppen som behandlades med traditionellt förskrivna läkemedel var motsvarande siffra 10 % och i amiodaronegruppen 5 % (Jafri et al., 1998).

En annan studie, The European Myocardial Infarct Amiodarone Trial (EMIAT), inkluderade patienter som tidigare haft myokardiell infarkt. Patienterna delades slumpvis in i två grupper, en som administrerades amiodarone och en placebogrupp. Ingen skillnad kunde ses i totala mortalitetstal eller kardiell dödlighet. Däremot kunde en minskning med risken för att dö av arytmier på 35 % påvisas i patientgruppen som fått amiodarone. EMIAT kom fram till slutsatsen att det inte finns belägg för att använda amiodarone i förebyggande syfte hos alla patienter som har haft en myokardiell infarkt, främst på grund av att några av patienterna som behandlades med amiodarone avled av biverkningar som pulmonär fibros. 1,5 % av de amiodaronebehandlade patienterna drabbades av hypotyreos och 1,6 % drabbades av hypertyreos (Jafri et al., 1998).

The Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Trial, CAMIAT, är en dubbelblind studie med patienter som drabbats av myokardiell infarkt och därefter fått komplexa arytmier. Studiens syfte var att undersöka om amiodarone kunde påverka återupplivning efter kammarflimmer eller förebygga död på grund av arytmier. Studien resulterade i slutsatsen att amiodarone minskar risken för att drabbas av kammarflimmer eller arytmisk dödlighet hos den studerade patientgruppen (Jafri et al., 1998).

Diskussion


Sedan upptäckten av Ammi visnaga under det antika Egypten har flera, viktiga framsteg gjorts. En av de mer betydelsefulla upptäckterna var vidareutveckligen av khellin till amiodarone under 60-talet. Denna upptäckt visade sig snabbt ha en livsavgörande betydelse för patienter med svårbehandlade arytmier och har än i dag positionen som en av de viktigaste substanserna inom klassen. Ytterligare studier behövs dock för att i framtiden kunna utveckla ett läkemedel som är lika potent som amiodarone men har färre och mindre allvarliga biverkningar. En sådan upptäckt skulle förstärka den ledande positionen som amiodarone har idag inom behandling av arytmier.

Referenslista


Alchemy-works URL: http://www.alchemy-works.com/Resources/ammi_visnaga.jpg 2009-02-03

Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trials. The Lancet 1997, 350, 1417-14 24. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(97)05281-1/abstract

Basaria, S. och Cooper, D.S. Amiodarone and the thyroid. The American Journal of Medicine 2005, 118, 706-714. http://www.amjmed.com/article/S0002-9343(05)00219-6/abstract

Bigler, L., Spirli, C., Fiorotto, R., Pettenazzo, A., Duner, E., Baritussion, A., Follath, F. och Ha, H.R. Synthesis and cytotoxicity properties of amiodarone analouges. European Journal of Medicinal Chemistry 2007, 42, 861-867. http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6VKY-4MTK92J-1&_user=651519&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&view=c&_acct=C000035158&_version=1&_urlVersion=0&_userid=651519&md5=23019541010d4543b5cc51f6344c7dec


van den Bos, Antonie. URL: http://www.botanypictures.com/plantimages/ammi%20visnaga%2003%20(fijn%20akkerscherm).jpg 2009-02-04
van den Bos, Antonie. URL: http://www.botanypictures.com/plantimages/ammi%20visnaga%2001%20(fijn%20akkerscherm).jpg 2009-02-04

Darwish Sayed, M. Traditional Medicine in Health Care. Journal of Ethnopharmacology 1980, 2, 19-22. http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6T8D-47CJH9J-7&_user=651519&_coverDate=03%2F31%2F1980&_alid=863135613&_rdoc=3&_fmt=high&_orig=search&_cdi=5084&_sort=r&_docanchor=&view=c&_ct=925&_acct=C000035158&_version=1&_urlVersion=0&_userid=651519&md5=f6b5cfdf306c18babcfb241e5f4299bd

Furlanello, F., Inama, G., Dal Forno, P., Padrini, R., Piovan, D. och Pessina, A.C. Amiodarone in antiarrytmic therapy. Pharmacological Research Communications 1983, 15, 881-900. http://www.sciencedirect.com.ezproxy.its.uu.se/science?_ob=ArticleURL&_udi=B7MF0-4KVJD57-1&_user=651519&_coverDate=11%2F30%2F1983&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&view=c&_acct=C000035158&_version=1&_urlVersion=0&_userid=651519&md5=b4362450eb01c8b532c285b340c564cb

Gonzales, E.R., Kannewurf, B.S. och Ornato, J.P. Intravenous amiodarone for ventricular arrytmias: overview and clinical use. Resuscitation 1998, 39, 33-42. http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6T19-3VCMMB8-6&_user=651519&_coverDate=11%2F30%2F1998&_alid=863134847&_rdoc=1&_fmt=high&_orig=search&_cdi=4885&_sort=r&_docanchor=&view=c&_ct=5&_acct=C000035158&_version=1&_urlVersion=0&_userid=651519&md5=e9f4914cd6330bad79a5c0ad8954294f

Günaydin, K. och Erim, F.B. Determination of khellin and visnagin in Ammi visnaga fruits by capillary electrophoresis. Journal of Chromatography A 2002, 954, 291-294. http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6TG8-458NB0V-4&_user=651519&_coverDate=04%2F19%2F2002&_alid=863134996&_rdoc=1&_fmt=high&_orig=search&_cdi=5248&_sort=d&_docanchor=&view=c&_ct=1&_acct=C000035158&_version=1&_urlVersion=0&_userid=651519&md5=66d3a1b7fd49ba2228fe2044ccb2b879

Günaydin, K. och Beyazit, N. The chemical investigations on the ripe fruits of ammi visnaga (Lam) Lamarck. growing in Turkey. Natural Product Research 2004, 18, 169-175. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14984092

Jafri, S.M., Borzak, S., Goldberger, J. och Gheorghiade, M. Role of Antiarrytmic Agents After Myocardial Infarction With Special Reference to the EMIAT and CAMIAT Trials of Amiodarone. Progress in Cardiovascular Diseases 1998, 41, 65-70. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9717860

Kowey, P.R., Marinchak, R.A., Rials, S.J. och Filart, R.A. Intravenous Amiodarone. Journal of the American College of Cardiology 1997, 29, 1190-1198. http://content.onlinejacc.org/cgi/content/abstract/29/6/1190

Kozlik, P. Metabolism of Amiodarone – Biotransformation of mono-N-desetylamiodarone in vitro. Der Eidgenössischen Technischen Hochschule Zürich: Zürich Schweiz 2003.

Morliere, P., Hönigsmann, H., Averbeck, D., Dardalhon, M., Hüppe, G., Ortel, B., Santus, R. och Dubertret, L. Phototherapeutic, Photobiologic, and Photosensitizing Properties of Khellin. Journal of Investigative Dermatology 1988, 90, 720-724.



http://www.nature.com/jid/journal/v90/n5/pdf/5613678a.pdf

Pérez-Ruiz, T., Martínez-Lozano, C. och García-Martínez, M.D. Simultaneous determination of amiodarone and its metabolite desthylamiodarone by high-performance liquid chromatography with chemiluminescent detection. Analytical Chimica Acta 2008, 623, 89-95. http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6TF4-4SPJ1VX-3&_user=651519&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&view=c&_acct=C000035158&_version=1&_urlVersion=0&_userid=651519&md5=2e4edabef18cfe3530cd0b68d54515fd

Petr, P., Verner, M., van Wyk, C.J., Koeleman, H.A., Svítil, P. och Kalová, H. Amiodarone – excellent antiarrythmic drug? (Happy end after 40 years of problems). Journal of Applied Biomedicine 2003, 1, 127-139. http://journals.indexcopernicus.com/abstracted.php?icid=496270

Samuelsson, G. Drugs of Natural Origin: A textbook of pharmacognosy; Apotekarsocieteten, Swedish Pharmaceutical Press: Stockholm, Sweden 2004; 5e upplagan.

United States Patent. URL: http://www.freepatentsonline.com/5364880.pdf 2009-02-24.

Waldhauser, K.M., Török, M., Ha, H.R., Thomet, U., Konrad, D., Brecht, K., Follath, F. och Krähenbühl, S. Hepatocellulara Cytotoxicity and Pharmacological Effect of Amiodarone and Amiodarone Derivates. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006, 319, 1413-1423. http://jpet.aspetjournals.org/cgi/content/abstract/319/3/1413



Zgórka, G., Dragan, T., Glowniak, K. och Basiura, E. Determinations of Furanochromones and pyranocumarins in drugs and Ammi visnaga fruits by combined solid-phase extraction- high performance liquid chromatography and thin-layer chromatography- high performance liquid chromatography. Journal of Chromatography A 1998, 797, 305-309. http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6TG8-3SB138S-15&_user=651519&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&view=c&_acct=C000035158&_version=1&_urlVersion=0&_userid=651519&md5=fe1dac04442b5c6cd78ca1bffd021fb2



Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azrefs.org 2016
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə