Makrolidy a azalidy




Yüklə 293.07 Kb.
səhifə1/4
tarix30.04.2016
ölçüsü293.07 Kb.
  1   2   3   4
MAKROLIDY A AZALIDY

Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně

Subkomise pro antibiotickou politiku (SKAP)*

* členové SKAP (v abecedním pořadí): Alfréd Hera, Jozef Hoza, Stanislav Konštacký, Jiří Marek, Vilma Marešová, Otakar Nyč, Michal Prokeš, Tomáš Sechser, Jan Švihovec, Pavla Urbášková, Jiří Vlček, Helena Žemličková


ÚVOD

Široké antibakteriální spektrum makrolidů a azalidu azitromycinu, které zahrnuje mnohé bakterie včetně mykoplasmat a chlamydií, může vzbuzovat mylný pocit jistoty účinku a být příčinou nadužívání těchto léčiv v monoterapii i v kombinacích s jinými antibiotiky, zejména u komunitních bakteriálních respiračních infekcí. Typickými příklady jsou neodůvodněné aplikace této skupiny antibiotik u streptokokové angíny místo léku volby penicilinu (3,16,30) u pacientů, kteří nejsou přecitlivělí k beta-laktamovým antibiotikům. Další chybou je jejich časté a opakované podávání u pacientů s pestrými příznaky, jejichž příčina není spolehlivě prokázána, a pouze podle sporného titru protilátek nesprávně diagnostikována jako chlamydiová, mykoplasmatická nebo boreliová infekce (16, 17). Je zapotřebí také zdůraznit, že většina komunitních respiračních infekcí způsobených tzv. atypickými původci je samoúzdravná (18). Podobně je tomu pravděpodobně také u respiračních infekcí způsobených Haemophilus influenzae, neboť MIC všech makrolidů a azitromycinu u tohoto druhu spadá do kategorie intermediární rezistence (14), a účinek nasazení těchto antibiotik nelze odlišit nelze od spontánní úzdravy.

Návody k použití makrolidů a azitromycinu vycházejí z renomovaných zdrojů (3,4,7,11, 20,26,28,31) a opírají se především o recentní údaje o stavu rezistence získané standardními postupy (10,14) u nejvýznamnějších původců infekcí v ČR a zemích Evropy (13,23) pro něž připadá použití těchto léčiv do úvahy. V textu jsou stručné zmínky o všeobecně platných omezeních u této skupiny antibiotik (lékové interakce, úprava dávek při alteraci funkce ledvin či jater) (4,19). Podrobnější farmakologické informace, stejně jako nežádoucí účinky, je v případě potřeby nutno vyhledat v relevantním zdroji, např. v databázi léčiv SÚKL (29).

Pro přehlednost a snadné použití jsou informace zpracovány tabulkovou formou. Tabulky vymezují indikace volby a indikace alternativní, obvyklé dávkování u dospělých a dětí, způsob podání, interval a délku podávání. Pro léčbu příslušných infekcí jsou uvedeny jednotlivé a celkové denní dávky.



STRUČNÁ CHARAKTERISTIKA

Makrolidy se vyznačují makrocyklickým laktonovým kruhem, který dal název této skupině antibiotik. V současné době jsou u nás v klinickém používání přípravky se 14-členným laktonovým kruhem roxitromycin, klaritromycin a azalid azitromycin, a spiramycin se 16-členným laktonovým kruhem. I když je antibakteriální spektrum účinku makrolidů a azitromycinu velmi podobné, některé strukturální modifikace mají specifický účinek na bakterie, jako např. klaritromycin a azitromycin na Mycobacterium avium komplex, nebo spiramycin na Toxoplasma gondii.

Makrolidy mají výhodné farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti, nízký výskyt nežádoucích účinků a dobrou snášenlivost. U pacientů přecitlivělých k penicilinům mohou v přesně vymezených situacích (v závislosti na druhu patogena a infekci) sloužit jako alternativa léčby peniciliny. Tato skupina antibiotik vytváří klinicky významné lékové interakce a jejich schopnost inhibovat cytochrom P450-3A4 klesá v řadě erytromycin, klaritromycin, roxitromycin, spiramycin a azitromycin.

MECHANIZMUS ÚČINKU

Makrolidy a azitromycin se vyznačují shodným mechanizmem účinku na bakterie. U citlivých bakterií inhibují RNA-dependentní syntézu proteinů reverzibilní vazbou na 50S podjednotku ribozomu.



REZISTENCE

Rezistence bakterií může být způsobena několika mechanizmy:

1) konstitutivně ke všem makrolidům a k azitromycinu geny erm pro produkci ribozomální metylázy (erythromycin ribosomal methylase), která modifikuje cílové místo účinku na ribozomu methylací 23S rRNA;

2) indukovaně k 14-členným makrolidům a k azitromycinu specifickými geny pro eflux antibiotik z buňky (např. u streptokoků geny mef, u stafylokoků geny mrsA);

3) bodovými mutacemi (poměrně vzácně) k jednotlivým makrolidům nebo k azitromycinu.
Pro upřesnění pozice makrolidů nebo azitromycinu pro léčbu jsou nezbytné aktuální lokální údaje o rezistenci příslušných původců infekcí k erytromycinu (který v testech in vitro zastupuje ostatní makrolidy a azitromycin).
ERYTROMYCIN
Prototypem“ celé skupiny makrolidů (tzv. „class drug“) je erytromycin, který není v naší zemi k dispozici. U erytromycinu je uvedeno spektrum účinku na bakterie, které slouží jako výchozí informace pro ostatní antibiotika v této skupině. Odlišnosti ve spektru účinku od erytromycinu jsou u jednotlivých přípravků této skupiny vyjmenovány.
Spektrum účinku

In vitro je účinný na Streptococcus pyogenes (skupina A), streptokoky sk. B, C a G, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, koaguláza-negativní stafylokoky, Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae a další korynebakteria, Arcanobacterium haemolyticum, Actinomyces israelii a další aktinomycety, Erysipelothrix rhusiopathiae, Rhodococcus equi, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Moraxella catarrhalis, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Legionella spp., Eikenella corrodens, Borrelia burgdorferi, Bartonella (Rochalimea) henselae, Bartonella quintana, Leptospira interrogans, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis.
Erytromycin je nejvhodnější substrát pro laboratorní vyšetřování citlivosti bakterií.

Výsledky vyšetření získané s erytromycinem spolehlivě platí pro ostatní makrolidy a azitromycin.
SPIRAMYCIN (perorální)
Spektrum účinku

Zahrnuje in vitro tytéž mikroby jako erytromycin, navíc je účinný na Toxoplasma gondii. Kmeny bakterií s konstitutivní rezistencí k erytromycinu jsou rezistentní ke spiramycinu (úplně zkřížená rezistence), ale indukovaná rezistence u tohoto makrolidu se 16-členným laktonovým kruhem nemusí být fenotypově vyjádřena.


Indikace

Indikace volby

Indikace alternativní

léčba (v kombinaci s pyrimethaminem a sulfadiazinem*) a profylaxe primární toxoplasmózy v těhotenství

alternativní makrolid


u tonzilofaryngitidy způsobené Arcanobacterium haemolyticum

léčba (v kombinaci s pyrimethaminem a sulfadiazinem*) a profylaxe kongenitální toxoplasmózy novorozence

alternativní makrolid u dětí

< 9 let věku

u respirační chlamydiové a mykoplasmatické infekce

toxoplazmóza

alternativa doxycyklinu**

u respirační chlamydiové a mykoplasmatické infekce dospělých

infekce astmatických pacientů léčených teofylinem

u negonokokové urogenitální infekce

infekce pacientů s transplantací ledvin léčených cyklosporinem

alternativa penicilinu**


u streptokokové tonzilofaryngitidy

u nekomplikovaných infekcí měkkých tkání způsobených S. pyogenes

u profylaxe revmatické horečky

u stomatologických infekcí

alternativa

amoxicilinu**




u středně závažných bakteriálních respiračních infekcí*** - sinusitida, komunitní pneumonie

u profylaxe bakteriální endokarditidy před zubolékařským výkonem

* sulfadiazin je v ČR registrován pouze pro veterinární medicínu; pro léčení neurotoxoplazmózy u pacientů s HIV/AIDS je k dispozici v specifickém léčebném programu

** při přecitlivělosti k těmto antibiotikům

*** lze-li vyloučit Haemophilus influenzae


Obvyklé dávkování

1 g spiramycinu odpovídá 3 miliónům J (MIU)

Velikost dávek, interval a délka podávání závisí na typu a závažnosti infekce


Obvyklá dávka

dospělí

500-1 g (1,5-3 MIU) každých 8 hodin, nebo 1-2 g (3-6 MIU) každých 12 h, případně 2,5 g (7,5 MIU) každých 12 h

děti

> 40 kg

jako dospělí

20- 40 kg

16,7 mg/kg každých 8 h, nebo 25 mg/kg každých 12 h

< 20 kg

12,5 mg/kg každých 6-8 h

Způsob podání

perorálně jednu hodinu po jídle

Interval

8-12 h

Délka podání

není- li uvedeno jinak, pak 48-72 h po poklesu teploty a ústupu známek infekce



Dávky u jednotlivých infekcí a délka léčby u dospělých a dětí s hmotností > 40 kg

Onemocnění

Jednotlivá

dávka

Interval

Celková

denní dávka

Délka podání

primární toxoplasmóza v těhotenství (v kombinaci s pyrimethaminem a sulfadiazinem*)

1 g (3 MIU)

8 h

3 g (9 MIU)

3 týdny

pak spiramycin 1 g (3 MIU) každých 8 h

+ pyrimethamin 25-50 mg/den každé 24 h

+ sulfadiazin* 3-4 g/den rozděleně ve 4 dávkách každých 6 h


3 týdny

pak spiramycin 1 g (3 MIU) každých 8 h

+ každý 10 den léčby pyrimethamin (25-50 mg/den v jedné dávce)

+ každý 10 den léčby sulfadiazin* 3-4 g/den rozděleně ve 4 dávkách každých 6 h


do konce těhotenství

profylaxe kongenitální toxoplazmózy

1 g (3 MIU)

8 h

3 g (9 MIU)

po celé těhotenství

toxoplasmóza (v kombinaci s pyrimethaminem a sulfadiazinem*)

1 g (3 MIU)

8 h

3 g (9 MIU)

3-4 týdny

nebo 2-2,25 g

(6-7,5 MIU)



12 h

4-5 g

(12-15 MIU)



v kombinaci s pyrimethaminem 25-100 mg/den každé 24 h a sulfadiazinem* 1-1,5 g každých 6 h

tonzilofaryngitida způsobená Arcanobacterium haemolyticum (alternativní makrolid)

1 g (3 MIU)

8-12 h

2-3 g (6-9 MIU)

7 dnů

chlamydiové a mykoplasmatické (atypické) pneumonie a respirační infekce dospělých (alternativa doxycyklinu**)

1 g (3 MIU)

8-12 h

2- 3 g (6-9 MIU)

pneumonie

10 dnů


ostatní

5-7 dnů


závažný průběh

2-2,25 g (6-7,5 MIU)



12 h

4-5 g

(12-15 MIU)



negonokoková urogenitální infekce (alternativa doxycyklinu**)

1 g (3 MIU)

12 h

2 g (6 MIU)

10 dnů

akutní tonzilofaryngitida a infekce kůže a měkkých tkání s prokázanou nebo předpokládanou etiologií S. pyogenes (alternativa penicilinu**)

1 g (3 MIU)

8-12 h

2-3 g (6-9 MIU)

7-10 dnů

profylaxe revmatické horečky (alternativa penicilinu**)

500 mg (1,5 MIU)

12 h

1 g (3 MIU)

dlouhodobě

středně závažné respirační bakteriální infekce - sinusitida, komunitní pneumonie (alternativa amoxicilinu**,***)

1-2,5 g

(3-7,5 MIU)



8-12 h

3-5 g

(9-15 MIU)


10-14 dnů



profylaxe bakteriální endokarditidy před zubolékařským výkonem (alternativa amoxicilinu**)

1 g (3 MIU)

1 h před výkonem

1 g (3 MIU)

jednorázově

* sulfadiazin je v ČR registrován pouze pro veterinární medicínu; pro léčení neurotoxoplazmózy u HIV/AIDS je k dispozici v specifickém léčebném programu

** při přecitlivělosti k těmto antibiotikům

*** lze-li vyloučit Haemophilus influenzae


Dávky u jednotlivých infekcí a délka léčby u dětí

50 mg odpovídá 150 KIU



Onemocnění

Denní dávka

Interval

Délka podání

toxoplasmóza (v kombinaci s pyrimethaminem a sulfadiazinem*)

50-100 mg/kg/den

rozděleně

ve 3 dávkách

každých 8 h


3-4 týdny

+ pyrimethamin 2 mg/kg/den každé 24 h po první tři dny, pak 1 mg/kg/den každé 24 h (nejvýše 25 mg/den)

+ sulfadiazin* 25-50 mg/kg každých 6 h



chlamydiové a mykoplasmatické (atypické) pneumonie a respirační infekce (alternativní makrolid)

50 mg/kg/den

rozděleně

ve 3 dávkách

každých 8 h


pneumonie

10 dnů


ostatní

5-7 dnů


závažnější infekce

100-125 mg/kg/den



tonzilofaryngitida způsobená Arcanobacterium haemolyticum (alternativní makrolid)

50 mg/kg/den

rozděleně

ve 2-3 dávkách

každých 8-12 h


10 dnů

akutní tonzilofaryngitida a infekce kůže a měkkých tkání s prokázanou nebo předpokládanou etiologií S. pyogenes

(alternativa penicilinu**)



50 mg/kg/den

rozděleně

ve 2- 3 dávkách

každých 8-12 h


10 dnů

středně závažné bakteriální respirační infekce - sinusitida, komunitní pneumonie (alternativa amoxicilinu**,***)

50-100 mg/kg/den

rozděleně

ve 3 dávkách

každých 8 h


10-14 dnů

* sulfadiazin je v ČR registrován pouze pro veterinární medicínu; pro léčení neurotoxoplazmózy u HIV/AIDS je k dispozici v specifickém léčebném programu

** při přecitlivělosti k těmto antibiotikům

*** lze-li vyloučit Haemophilus influenzae


Dávkování při snížené funkci ledvin nebo jater

Dávkování při snížené funkci ledvin: Není třeba žádných změn.

Dávkování při snížené funkci jater: Při těžké poruše funkce jater nebo při obstrukci žlučových cest je třeba postupovat s opatrností, případně zvážit snížení dávky.
Lékové interakce

Spiramycin prakticky neinhibuje cytochrom CYP3A4 ani jiné isoenzymy cytochromu P-450 a neprodlužuje interval QT, je tedy vhodnou alternativou klarithromycinu, azithromycinu nebo roxithromycinu, které takové interakce vykazují (viz níže). Spiramycin snižuje plazmatické koncentrace levodopy a karbidopy, byly zaznamenány případy snížení účinku (8). Jiné interakce spiramycinu nebyly zaznamenány.


Upozornění

Spiramycin je v ČR k dispozici pouze v perorální formě.

Při toxoplazmóze se v prvním trimestru těhotenství podává pouze spiramycin.

Pyrimethamin není registrován, je však k dispozici v mimořádném dovozu.

Sulfadiazin je registrován pouze pro veterinární účely, pro humánní použití je nutno žádat o výjimku; sulfonamidy se nemají používat v posledním trimestru těhotenství pro riziko jádrového ikteru u plodu.

Pro upřesnění pozice spiramycinu u streptokokových infekcí jsou nezbytné aktuální údaje o rezistenci k erytromycinu v dané lokalitě.

Pneumonie se závažným průběhem a jiné závažné infekce vyžadují vždy parenterální zahájení léčby antibiotiky.

Spiramycin je považován za bezpečný v graviditě. Spiramycin přechází placenou a dosahuje v ní koncentrace až 5 krát vyšší než v plazmě matky, což výrazně snižuje riziko přenosu toxoplasmózy na plod. Použití v laktaci je možné jen v naprosto nezbytných případech (poměr koncentrací mateřské mléko/plazma matky je mezi 0,5-0,7).


AZITROMYCIN (PERORÁLNÍ, PARENTERÁLNÍ)
  1   2   3   4


Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azrefs.org 2016
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə