Genel toksikoloji




Yüklə 39.62 Kb.
tarix24.04.2016
ölçüsü39.62 Kb.
GENEL TOKSİKOLOJİ

Her yıl endüstriyel, ilaç, kozmetik ve gıda katkı maddesi olarak üretilen pek çok kimyasal madde insan hayatını kolaylaştırmakla birlikte onun kimyasal yükünün artmasına neden olmaktadır. Bahsi geçen maddeler az veya çok oranda toksik etki meydana getirebilirler. Bu durum toksikolojinin günümüzdeki önemini her geçen gün arttırmaktadır. Bu kimyasal maddelerin etkilerini bilmek bunun yanında çevremize girişlerini sınırlamak, bunu denetlemek ve buna bağlı olarak toksik düzeyde teması önlemek maddelerin toksik etki oluşturma riskinin azalmasına neden olur.

Toksikoloji bilimi, kimyasal maddelerin, biyolojik ve fiziksel ajanların canlı organizmalarla istenmeyen, zararlı, olumsuz sonuçlar doğuran etkileşmelerini inceleyen bir bilimdir. Modern toksikoloji bu etkileşmeleri incelemekle beraber çevrenin bu zararlı etkenlerden nasıl korunacağı konusunda alınacak önlemler, toksisite mekanizmalarını aydınlatma, yeni antidotal tedavi yaklaşımlarını geliştirme, risk değerlendirme ve bilgilendirme gibi tüm uğraşıları da içine alır.
Toksikolojinin amacı


  1. Çeşitli etkenlere bağlı toksik etkileri ortaya çıkarmak,

  2. Toksik etkilere ilişkin bilgileri arttırmak amacıyla bilimsel araştırma yapmak,

  3. Çevremizdeki kimyasal etkenlerin toksik etki potansiyellerini araştırarak risk değerlendirmesi yapmak,

  4. Toksik maddelerin zararlı etkilerini önlemek ve kontrol altına almaktır.

Organizmanın normal metabolizması için gerekli olmayan çeşitli yollarla dışarıdan alınan ilaçlar dahil tüm yabancı maddelere ksenobiyotik denir. Toksikoloji bu ksenobiyotiklerin etkileri ile ilgilenir. Ancak canlı organizma için endojen olan maddeler (hormonlar, bazı aminoasitler gibi veya vücut için gerekli ekzojen kaynaklı maddeler de, vitaminler, yemek tuzu gibi) yüksek dozlarda toksik etki gösterirler ve bu nedenle toksikolojinin araştırma alanına girerler. Tüm ksenobiyotiklerin biyolojik sistemlerde oluşturdukları olumsuz etkilere toksik etki denir. Ksenobiyotiğin toksik etki oluşturması ise toksisite olarak ifade edilir.


Toksikolojinin Tarihçesi

Toksikoloji, günümüzde çok yeni ve gelişen bir bilim dalı olmasına rağmen, M.Ö ki yıllara dayanan kaynaklarda bile zehirler ile ilgili bilgilere rastlanmaktadır. M.Ö 1500’ lü yıllara ait Ebers papirüslerinde akonit (ok zehiri), opiyum (zehir ve antidot), metaller (kurşun, bakır, antimon) dahil pek çok zehir ile ilgili bilgi bulunmaktadır.

Eski çağlardan beri zehirleyerek öldürmek insanlar tarafından bilinen ve kullanılan bir yöntemdi. Roma imparatoru Nero’ nun üvey babasının zehirli bir mantar olan Amanita phalloides ile ve üvey kardeşinin siyojenik glikozitler ile zehirlenerek öldürüldüğü bilinmektedir. Kleopatra’ nın (M.Ö. 69-30) kobra yılanının zehiriyle intihar girişiminde bulunduğu ve öldüğü bildirilmektedir.

Rönesans’ ın geç dönemlerinde Paracelsus (1493-1541), toksikolojinin bilimsel temellerini, toksisitenin göreceli bir kavram olduğunu, toksik maddenin özelliğine, bireysel faktörlere ve doza bağlı olduğunu ifade eden bilim adamı olarak karşımıza çıkmaktadır. Doz-cevap kavramını, toksik etki-kimyasal yapı ilişkilerinden, çevresel faktörlerden ve mesleki toksikolojiden söz eden ilk kişidir. Paracelsus’ un günümüzde de geçerliliğini her geçen gün arttıran “ Bütün maddeler zehirdir, hiçbir madde yoktur ki zehir olmasın; İlacı zehirden ayıran doğru dozudur ” sözü toksikoloji literatürünün temelini oluşturmaktadır.

Toksikolojinin farklı bir bilim dalı olarak gelişmesinin temelleri 18. ve 19. yüzyıllarda atılmıştır. Zehirlerin belirlenmesi, ilaç ve diğer kimyasal maddelerin toksik etkilerinin araştırılması için hayvan çalışmaları yapılmıştır.

Orfila (1783-1853), doğal ajanların toksisitesi konusunda ilk ana kitabı yazmıştır (1815). Toksikolojiyi farmakoloji ve klinik tıptan ayırarak bağımsız bir disiplin olarak ele alan ilk kişidir. Modern toksikolojinin kurucusu olarak kabul edilir.

Deneysel toksikolojiye önemli katkı sağlayan Magendi (1783-1855) ve öğrencisi Claud Bernard (1813-1878) emetin, striknin ve siyanürün etki mekanizmalarını araştırmışlar ve bu maddelerin toksikokinetik özelliklerini bulmuşlardır. Aynı zamanda Claud Bernard karbonmonoksitin etki mekanizmasını açıklamıştır.

Modern toksikoloji 20. yüzyılda hızla gelişmeye başlamıştır. I. Dünya savaşında fosgen ve mustardın savaş gazı olarak kullanılmasını takiben, II. Dünya savaşı yıllarında pestisitlerin, ilaçların, sentetik fiberlerin ve endüstriyel kimyasalların üretiminin artmasıyla, 1960 yılında talidomit faciasıyla ilaçlarda toksikolojik araştırmanın öneminin bir kez daha gözler önüne serilmesiyle toksikoloji popüler hale gelmiştir.

Dünyanın bir çok ülkesinde son yıllarda toksikoloji dernekleri ve toksikoloji dergi ve kitaplarının sayısı her geçen gün artmaktadır. Bu gelişmeler ile yaşamı ve sağlığı tehdit eden kimyasal maddeler ile mücadelede her geçen gün daha fazla yol alınmaktadır.

Toksikoloji İle İlişkili Bilim Dalları

Toksikoloji, toksik maddelerinin mekanizmalarının ve etkilerinin araştırılmasında tüm temel tıp, biyoloji ve kimya bilimleri ile birlikte çalışmaktadır ve multidisipliner bir alan olarak gelişimini sürdürmektedir. Farmakoloji, patoloji, fizyoloji, biyokimya, analitik kimya, halk sağlığı ve mikrobiyoloji toksikoloji ile ortak çalışma içerisinde olan bilim dalları olarak sayılabilir.

Toksikolojinin Alt Grupları

Toksikoloji gelişme sürecinde olan bir bilim dalı olduğu için alt dalları sayıca ve kapsam olarak olarak değişim göstermektedir. 1974 yılında Loomis toksikolojiyi çevre toksikolojisi, ekonomik toksikoloji ve forensik toksikoloji olarak 3 gruba ayrılmıştır. 1987 yılında ise bu sınıflama Hodgson tarafından çevre toksikolojisi, besin toksikolojisi, endüstriyel toksikoloji, klinik toksikoloji ve forensik toksikoloji olarak yapılmıştır. Günümüzde bu sayıyı arttırmak mümkündür.
Çevre Toksikoloji (Ekotoksikoloji)

Çevreye zarar veren kimyasal maddelere maruziyet sonucu oluşan toksikolojik olayları inceler. Besin, hava, su ve toprak kirleticileri ve bunların ekosistemdeki etkileri ve bunlardan korunmak için alınması gereken önlemler çalışma alanını oluşturur.


Besin Toksikolojisi

Besinlerde bulunabilecek toksik maddelerin (siyanojenetik glikozitler gibi doğal kaynaklılar; aflatoksinler gibi mantar metabolitleri; pestisit kalıntıları gibi amaçsız besin katkı maddeleri) biyolojik sistemlerdeki etkilerini araştırır.


Endüstriyel Toksikoloji

Endüstri çalışanları pek çok toksik maddeye maruz kalmaktadır. Çalışma ortamında kişinin maruz kaldığı zararlı maddelerin etkisinden kişiyi korumak ve çalışma ortamını sağlık açısından daha güvenli yapmak için çalışır. Çalışma ortamındaki kimyasal maddelerin müsaade edilebilir düzeylerini belirler ve bunun takibini yapar.


Klinik Toksikoloji

Zehirlenmelerde, zehirlenme etkeninin tanımlanması ve ölçümü, zehirlenen kişinin tanı ve tedavisinin düzenlenmesi ile ilgilenen toksikoloji dalıdır.


Forensik Toksikoloji

Ölüme yol açan, insana veya mala zarar veren bir ajanın kalitatif ve kantitatif olarak tanımlanabilmesi için uğraşır. Kimyasal maddelerin zararlı etkilerinin tıbbi ve yasal yönleri ile ilgilenir. Yasal amaçlarla toksikolojinin kullanımıdır. Adli Toksikoloji olarak da adlandırılır. Analitik toksikolojiden destek alır.


Biyokimyasal Toksikoloji

Ksenobiyotiklerin toksikokinetik özelliklerini ve hücresel etkilerinin (DNA, enzim gibi) belirlemek için in vitro ve in vivo araştırmaları yapan toksikolojinin alt dalıdır.


Analitik Toksikoloji

Ksenobiyotiklerin kalitatif ve kantitatif tayinleri için analitik kimya ve yöntemlerinin uygulanması analitik toksikolojinin uğraş alanıdır.

Bugün toksik maddelerin etki mekanizmalarının ve etkilerinin belirlenmesi ve bu maddelerin güvenilirliklerinin değerlendirilmesi amacı ile toksikoloji mekanistik, tanımlayıcı ve düzenleyici toksikoloji olarak ele alınmaktadır.

Mekanistik Toksikoloji

Canlı organizmalarda toksik etkilere neden olan kimyasalların tanımlanması için hücresel, biyokimyasal ve moleküler mekanizmaların anlaşılmasıyla uğraşır. Mekanistik uygulamaların çalışma sonuçları toksikolojinin pek çok alanında önemlidir. Mekanistik veriler daha güvenilir alternatif kimyasal dizaynı ve üretimi için gereklidir.


Tanımlayıcı Toksikoloji

Direkt olarak toksisite testleri ile ilgilenir. Güvenirlilik değerlendirmesi ve düzenlemeler için bilgi sağlar. Deney hayvanlarında yapılan toksisite testlerinin dizaynı ile insanda risk değerlendirmesine olanak verir. İnsanda istenmeyen etkileri sınırlar. Mekanistik toksikolojinin geliştirdiği hipotezlere katkıda bulunur. Mekanistik ve tanımlayıcı toksikolojinin düzenleyici toksikolojide anahtar rolleri vardır.



Düzenleyici Toksikoloji

Tanımlayıcı ve mekanistik toksikolojiye dayalı verileri kullanarak ilaç veya diğer kimyasallar için yasal düzenlemeler yapar. Kimyasal maddeler ile ilgili bu yasal düzenlemelerin kontrolünü yapan ve uygulamanın devamlılığını sağlayan kuruluşlar şunlardır.

FDA- Food and Drug Administration: Piyasada satılan ilaç, kozmetik ve gıda katkı maddelerinden sorumludur.

EPA- Environmental Protection Agency: Çevredeki insektisit, fungusit, rodentisit ve diğer kimyasallardan sorumludur.

OSHA- Occupational Safety and Health Administration of the Department of Labor: İş yerlerinde güvenli ve sağlıklı şartların olmasını sağlar.
Canlı organizmalara zarar veren mineral, bitkisel, hayvansal ya da sentetik maddelere toksik madde ve bu maddelerle organizmanın geçici ya da sürekli olarak bozulmasına yani toksik etki oluşturması toksisite (zehirlenme, intoksikasyon) olarak tanımlanır. Tüm ksenobiyotikler uygun yol ve uygun dozda canlı organizmaya verildiğinde toksik etki oluşturma potansiyeline sahiptir. Toksik etkinin meydana gelmesi için önce bir yoldan vücuda alınması ve oradan absorbe olması gerekmektedir. Meydana gelen toksik etkinin şiddeti, organizmada etki yerine ulaşan madde miktarına bağlıdır.
Toksisite oluşumunu etkileyen faktörler


  1. Temas Yolu

  2. Temas Süresi ve sıklığı

  3. Doz

1. Temas Yolu

Toksik maddelerin vücuda giriş yolları oral, inhalasyon, dermal ve paranteral yollardır. Toksik maddeler genel olarak en hızlı etkiyi ve en hızlı cevabı intravenöz yol ile vücuda alındıklarında meydana getirirler. Diğer giriş yolları için sıralama şu şekildedir: intravenöz > inhalasyon > intraperitonal > subkutan > intramuskuler > intradermal > oral > dermal.
2. Temas Süresi ve Sıklığı

Ksenobiyotiklerle meydana gelen zehirlenmeler, toksik maddeye maruz kalma süresi ve sıklığına bağlı olarak;



  1. Akut zehirlenme

  2. Subakut zehirlenme

  3. Subkronik zehirlenme

  4. Kronik zehirlenme

a) Akut Zehirlenme

Akut zehirlenme, ksenobiyotiğin toksik dozuna bir kere veya 24 saatten az bir süre içinde birçok kere maruz kalma sonucu görülür. Akut maruz kalma sonucu maddeye ait akut zehirlenme belirtileri kısa bir süre içerisinde ortaya çıkar. Bu durum için bazı istisnai durumlardan da söz etmek mümkündür. Radyasyona akut maruz kalma sonucu karsinojenik etki maruziyetten yıllar sonra ortaya çıkabilir. Bu şekilde akut maruziyete rağmen toksik etkinin sonradan görülmesine gecikmiş akut toksik etki denir. Maddelere ait akut zehirlenme belirtileri 24 saatlik temas testleri ile belirlenir.

b) Subakut Zehirlenme

1 ay veya daha az süre içerisinde toksik etki oluşturabilecek miktarda toksik madeninin organizmaya girmesi ile oluşan zehirlenmeye subakut zehirlenme denir. Pestisitlerin özellikle organik fosforlu inseksitisitlerin tarımda uygulanması sırasında bu tip zehirlenme olaylarına rastlanır. Subakut zehirlenme belirtileri akut zehirlenme belirtilerine çok benzerdir. Subakut zehirlenme belirtileri, 14 veya 28 günlük temas testleri ile saptanır.

c) Subkronik Zehirlenme

Ksenobiyotiğe temas süresi subakut ile kronik süre (1-3 ay) arasındadır. Zehirlenme belirtileri ve toksik etki şekli kronik zehirlenmeye daha yakındır. Subkronik zehirlenme belirtileri 90 günlük temas testleri ile saptanır.
d) Kronik Zehirlenme

Organizmada birikme özelliğine sahip olan toksik maddelere 3 ay veya daha uzun sürede maruz kalma sonucu ortaya çıkan zehirlenmelerdir. Genel olarak bir maddenin organizmadan atılım hızı absorbsiyon hızına göre daha yavaş ise bu madde organizmada birikebilir yani kümülatif özellik gösterir. Kronik zehirlenme endüstride kimyasal maddelere maruz kalan işçiler için önemlidir. Kronik zehirlenme sonucu birçok meslek hastalıkları (benzolizm, silikozis, plumbizm) oluşmaktadır. Ayrıca çevre kirleticilerine (hava, su, besin maddelerindeki), DDT, klorobifeniller, kurşun, civa ve kadmiyum gibi kümülatif zehirlerle görülen kronik zehirlenmeler ise epidemiyoloji ve halk sağlığı açısından oldukça önemlidir. Kronik zehirlenmelerde başlangıçta bazen akut zehirlenme benzeri ancak daha hafif şiddette belirtiler ve uzun dönem sonunda maddeye ait kronik zehirlenme belirtileri görülmektedir.

Toksik maddelerin akut zehirlenme belirtileri ile kronik zehirlenme belirtileri birbirinden oldukça farklıdır. Örneğin akut benzen zehirlenmesinde başlıca toksik etki, santral sinir sisteminin depresyonu iken kronik benzen zehirlenmesinde ortaya çıkan başlıca toksik etki lösemidir.
3. Doz

Toksisiteyi belirleyen temel faktördür. Uygun dozda kullanılmadığı takdirde her maddenin zararlı, olumsuz etkiler meydana getirebilir. Ksenobiyotiklerin geniş bir doz spekturumu vardır. Bu nedenle toksik etki oluşturma potansiyelleri birbirinden farklıdır. Genel kural olmasa da büyük ölçüde toksisiteyi doz belirler. Bir maddenin ne kadar toksik olduğunu ifade etmek için yani toksisite derecesini ifade etmek için akut toksisite letalite birimi olan LD50 ifadesi kullanılır.

LD50 (Letal Doz 50)

Solunum yolu dışında diğer tüm yollarla organizmaya girerek etki gösteren katı veya sıvı haldeki kimyasal maddelerin belirli koşullarda bir kez verildiğinde bir gruptaki deney hayvanlarının % 50’ sini öldüren dozu ifade eder ve bu değer mg/kg olarak belirtilir. LD50 tayini için organizma maddeye hangi yol ile giriyorsa o yoldan deney hayvanlarına uygulanması daha stabil sonuçların elde edilmesine olanak sağlar. Veriliş yoluna göre maddenin LD50 değeri farklılık gösterebilir. LD50 değeri maddelerin toksik etki oluşturma potansiyellerini karşılaştırmayı sağlar ve bu ifade ile bir maddenin hangi dozlarda zararlı olduğunu da anlamak mümkündür.


LC50 (Letal Konsantrasyon 50)

Solunum yolu ile vücuda girerek etkisini gösteren maddelerin akut toksisite ölçüsünü tanımlar. Belli koşullarda solunum yolu ile vücuda girdiğinde bir gruptaki deney hayvanlarının % 50’ sini öldüren konsantrasyondur ve birim olarak ppm veya mg/mm3 olarak ifade edilir.



LD50 (kemirici, oral) değerlerine göre İnsanda Toksisite Derecelemesi

Toksisite Derece Sınıfı




Non-toksik

(pratik olarak)


>15 gr/kg


> 1L


Az Toksik

5-15 gr/kg

500 ml- 1L

Orta Toksik

0.5-5 gr/kg

30-500 ml

Çok Toksik

50-500 mg/kg

30 ml- 1çay kaşığı

Son derece Toksik

5-50 mg/kg

1çay kaşığı -7 damla

Süper Toksik

< 5 mg/kg

< 7 damla (tadımlık)

TOKSİK ETKİNİN NİTELİĞİNE GÖRE SINIFLANDIRILMASI

Bazı ksenobiyotiklerin toksik etkileri geri dönüşlü, bazısının ki ise geri dönüşsüzdür. Eğer bir kimyasal madde bir dokuda patolojik bir hasar oluşturuyorsa, bu etkinin geri dönüşlü olup olmamasını büyük oranda hasar gören dokunun kendini yenileme kapasitesi belirler. Karaciğer gibi yenilenme kapasitesi fazla olan bir organda meydana gelen hasarın çoğunluğu geri dönüşlüdür. Santral sinir sisteminde meydana gelen bir hasar geri dönüşsüzdür.


  1. LOKAL TOKSİSİTE

Genelde biyolojik sistem ve toksik maddenin ilk karşılaştıkları temas bölgesinde oluşan etkidir. Deri, akciğerler ve sindirim yolu organizmalar için çevrede bulunan kimyasal maddeler için bir engel kabul edilebilir. Toksik etkinin görülmesi için ksenobiyotiklerin bu engelleri geçebilmesi gerekir. Ancak koroziv ve kostik maddeler oral yolla girerken mide mukozasında, cilt ile temas eden yakıcı asit ve kaleviler temasta olduğu cilt üzerinde, irritan maddeler solunum yolu üzerindeki mukozalarda lokal etki gösterebilirler.
B) SİSTEMİK TOKSİSİTE:

Sistemik etki için toksikanın biyolojik sisteme giriş noktasından absorpsiyonu ve dağılımı gereklidir. Birçok bileşik sistemik etki oluşturabilir. Birçok kimyasal bütün organlarda benzer toksisite derecesinde sistemik toksik etki oluşturmaz, ana toksik etkilerini bir veya iki organda gösterir. Bu organlara da hedef organ denir. Hedef organda kimyasalın en yüksek konsantrasyonda bulunması gerekmez.

Bazı maddeler hem lokal ve hem de sistemik etki gösterirler. Örneğin fenoller temasta olduğu mukozalan tahriş ettikleri gibi absorbsiyonları sonucu sistemik etkilerini böbrekler üzerinde gösterirler.

KAYNAKLAR



  1. Nevin Vural, A.Ü. Eczacılık Fakültesi Yayınları, 2005

  2. Gönül Şahin, Toksikoloji Ders Notları

  3. Yeşim Tunçok, Toksikoloji Tanımı ve Tarihçesi, Toksikoloji Özel Sayısı, Ksenobiyotiklerin Emilim, Dağılım ve Eliminasyonları, 2003

  4. İsmet Dökmeci, Toksikoloji, Zehirlenme Tanı ve Tedavileri, Nobel Tıp Kitabevi, 2001





Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azrefs.org 2016
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə